1998年，段奕宏进入实验话剧院（国家话剧院），同年主演个人首部电视剧《母亲》。1999年，在警匪剧《刑警本色》中饰演杀手罗阳，为了把杀手这个角色演好，他把一个掏枪动作练了上千遍。

2000年，与凯丽合作出演话剧《纪念碑》；同年与王志文、江珊合作出演根据小说《比如女人》而改编的爱情剧《让爱做主》。

2002年，主演个人首部电影《二弟》，该片入围56届戛纳电影节一种注目单元并于同年参加印度、多伦多等电影节，而段奕宏亦凭借该片获得第34届新德里国际电影节最佳男主角奖；8月，主演历史剧《记忆的证明》。

2003年，段奕宏在孟京辉重排的话剧《恋爱的犀牛》中饰演马路，他为了这台话剧还学弹吉它；这台话剧先是在上海话剧艺术中心演出5场，之后在北京人艺小剧场连演33场，随后又开始巡演；同年，段奕宏在中泰合拍片《细伟》中饰演专吃小孩心脏的杀手黄利辉，该片参展了上海国际电影节。

2004年，段奕宏及王柠主演的大剧场版《恋爱的犀牛》在北京首都剧场演出10场，在距离演出前21天，演出票全部售空，之后《恋爱的犀牛》在北师大北国剧场加演7场；同年《记忆的证明》获得飞天奖最佳长篇电视剧、金鹰奖最佳长篇电视剧等多个奖项。

2006年，主演由康洪雷执导的军事动作剧《士兵突击》，饰演袁朗。2007年5月起，《士兵突击》在网络上走红；同年该剧在各大电视台播出后受到广泛关注；在第27届中国电视剧飞天奖上，《士兵突击》获得长篇电视剧一等奖项；而段奕宏也凭借该剧入围飞天奖优秀男演员奖；同名他还主演了郭志执导的电影《守望平安》。

2007年，与俞飞鸿合作拍摄电影《爱有来生》，段奕宏在片中塑造了土匪以及僧人鬼魂两个形象。该片入围了2010年第17届北京大学生电影节，并获最佳处女作奖。

2008年，《士兵突击》原班人马在云南腾冲拍摄电视剧《我的团长我的团》，段奕宏扮演的团长龙文章为剧中的核心人物。 编剧兰晓龙说，因为看了段奕宏出演的袁朗，他才放心地写了《我的团长我的团》里的龙文章。2009年该剧在四卫视开播时创造了“零点首播”的新概念；同年9月，《我的团长我的团》入围第15届上海电视节白玉兰奖，获得四项提名，其中段奕宏获最佳男演员的提名。在“上海电视节电视剧观众票选活动”中，段奕宏凭借龙文章一角获得最具人气男演员奖。

2010年，与赵峥、王媛可、左小青共同主演的电视剧《上海，上海》在CCTV开播，剧中段奕宏饰演亦正亦邪的海派儒商刘恭正 。

2011年，段奕宏与高虎、蒋勤勤、孙海英等联袂出演励志商战电视剧《大时代》，饰演传奇商人陈顶天；同年主演王全安执导的电影《白鹿原》，饰演由农民变为土匪、后又投身革命的传奇人物黑娃。

2012年2月10日，与李冰冰主演的都市爱情电影《我愿意 I Do》在全国上映；3月出演冯小刚执导的剧情片《一九四二》，饰演陈布雷一角；同年参演高希希导演的历史剧《楚汉传奇》，饰演汉初三杰之一的韩信。

2013年5月，主演由曹保平执导的犯罪悬疑片《烈日灼心》，饰演一名刑警；12月，与戚薇联袂主演谋略题材的电视剧《谋圣鬼谷子》；同年与曾江、陈冲、廖凡联袂主演的年代剧《海上孟府》在辽宁电视台播出。

2015年2月18日，在2015年中央电视台春节联欢晚会上，与张丰毅、朱亚文合唱歌曲《中华好儿孙》；同年，凭借犯罪悬疑片《烈日灼心》获得第18届上海电影节最佳男演员奖

2017年，主演犯罪悬疑片《暴雪将至》并凭借该片获得第30届东京国际电影节最佳男演员奖以及第12届荷兰亚洲电影节最佳表演奖；11月24日，主演的动作犯罪电影《引爆者》上映；12月，主演冒险科幻电影《希望岛》。

2018年11月，与郭富城合作主演电影《秘密访客》。2019年4月，与张鲁一、邬君梅合作主演的古装历史剧《大秦帝国之天下》杀青。