1984年，吕丽萍从中央戏剧学院表演系毕业，分配到上海电影制片厂；同年，在黄蜀芹导演的电影《童年的朋友》中扮演角色，这是她的首部作品。

1988年，吕丽萍在《老井》中塑造农村妇女旺泉媳妇，获中国电影金鸡奖和大众电影百花奖的最佳女配角；参演张丰毅主演的电影《龙年警官》，与张丰毅在剧中饰演夫妻。

1992年，凭《青春无悔》获百花奖最佳女配角奖；同年因《编辑部的故事》中饰演戈玲获中国电视飞天奖最佳女演员奖。

1993年，获“首届中国十大影视明星”称号；同年，创办北京群星表演艺术学校。

2001年，与孙海英联合主演电视剧《激情燃烧的岁月》，饰演褚琴一角，夺得第三届中国电视金鹰节“最受观众欢迎女演员”。

2002年，在古装搞笑剧《大脚马皇后》中出演马皇后一角。

2003年1月31日，参加《2003年中央电视台春节联欢晚会》，与孙海英、黄海波、陈丽娜、唐波、杨立山、孙卓、高伟、陈伟等共同表演短剧《激情依旧》。

2008年12月29日，参加盛大颁奖晚会“国剧盛典·回响30年”，并获得“最具影响力人物”奖。

2010年，主演电影《玩酷青春》，夺得台湾电影金马奖最佳女主角。

2012年7月，在电影《甲午大海战》中出演慈禧太后；同年，主演《石光荣和他的儿女们》。

2013年4月，主演的《编辑部的故事》播出；8月，参演的军旅题材励志剧《8848》开拍，吕丽萍与孙海英第十次合作，在剧中扮演一对在高原的军人夫妇。

2016年1月，联袂孙海英主演的喜剧电影《非同小可》全国公映，吕丽萍出演环卫工人。

2019年9月20日，主演的电影《桂香街》在全国上映，在剧中饰演许巧珍。