哈里斯以童星的身份在演艺圈亮相。他在1988年开始崭露头角，先是和乌比·哥德堡一起出演《紫色爱心》，获得金球奖电影最佳男配角提名，随后又出演《摇滚紫灵魂》。1992年，尼尔·帕特里克·哈里斯因《道吉·霍瑟》获得金球奖电视音乐/喜剧最佳男演员提名。在《道吉·霍瑟》在1993年结束了4季的剧情之后，哈里斯在多个电视剧中客串出演，而1995年，他第一次在电影中出演成人角色，出现在惊悚片《兽性大发》中   。1997年，哈里森出演科幻片《星河战队》回归大银幕，后与约翰·赫特合作的《情欲失格》扮演哈佛法律高材生，1998年出演了麦当娜的《下一件好事》。

2004年，他在斯蒂芬·桑德海姆的音乐剧《刺客》中出演了两个角色。2005年，尼尔·帕特里克·哈里斯亮相CBS的情景喜剧《老爸老妈浪漫史》   。

2007年，尼尔·帕特里克·哈里斯因《老爸老妈浪漫史》获得艾美奖喜剧类电视剧最佳男配角提名。

2009年，尼尔·帕特里克·哈里斯主持了4月的美国电视行业大奖、6月的托尼奖、9月的艾美奖以及12月的Spike游戏大奖   。

2010年1月，尼尔·帕特里克·哈里斯确定出任第67届金球奖颁奖嘉宾   。5月，尼尔·帕特里克·哈里斯客串了美剧《欢乐合唱团》。夏天，尼尔·帕特里克·哈里斯执导了戏剧版的《吉屋出租》。10月，尼尔·帕特里克·哈里斯确认执导自己的第一部电影，独立爱情喜剧《艾伦和莎拉》   。

2011年1月，尼尔·帕特里克·哈里斯参演的《老爸老妈的浪漫史》第6季第13集回归，尼尔·帕特里克·哈里斯一人分饰两角：Barney和Dr. Stangel   。5月，尼尔·帕特里克·哈里斯在2009年主持完托尼奖后再次确认回到这一奖项的主持话筒前，主持第65届托尼奖盛典   。6月，首届评论家选择电视奖在美国洛杉矶比佛利山庄酒店揭晓，尼尔·帕特里克·哈里斯获得喜剧类最佳男配角   。11月4日，尼尔·帕特里克·哈里斯主演的《寻堡奇遇3》在美国公映   。

2013年1月，尼尔·帕特里克·哈里斯确认加盟喜剧《老爸老妈的浪漫史》第9季   。9月12日，尼尔·帕特里克·哈里斯出演的由索尼哥伦比亚公司出品的《蓝精灵2》在中国上映   。9月22日，尼尔·帕特里克·哈里斯再度担任第65届美国黄金时段电视艾美奖主持人   。10月，尼尔·帕特里克·哈里斯加盟大卫·芬奇执导的《消失的爱人》   。

2014年5月30日，尼尔·帕特里克·哈里斯参演的《西部的一百万种死法》在美国上映   。6月8日，第68届“托尼奖”在纽约的Radio City Music Hall举行了颁奖典礼，尼尔·帕特里克·哈里斯则凭借《海德维格与愤怒乐队》获得了音乐剧最佳男主角奖   。10月16日，尼尔·帕特里克·哈里斯确认担任第87届奥斯卡颁奖典礼的主持人   。10月末，哈里斯确认在《美国怪谭：畸形秀》第11和12集中出场，扮演一位“变色龙商人”   。

2021年12月22日，主演的电影《黑客帝国4：矩阵重生》在北美上映 。