2005年，电影《桃花灿烂》获得第16届丹麦哥本哈根民族电影国际电影节“安徒生荣誉奖”。

2006年，再次与导演康洪雷合作，拍摄电视剧《士兵突击》饰演男二号成才。此电视剧获得第27届飞天奖最佳长篇电视剧一等奖，第20届全军电视剧“金星奖”长篇电视剧一等奖，首届东京电视剧大奖“海外优秀电视剧”奖。

2007年，签约华谊兄弟时代文化经纪有限公司，在电视剧《爱是一颗幸福的子弹》饰演雷志明，参与拍摄电视剧《狭路相逢》饰演缉毒干警黄涛，在电视剧《王昭君》饰演大将军王盾，并获得第24届中国电视金鹰奖“观众喜爱的电视剧演员奖”提名。

2008年，拍摄电视剧《命运》饰演冯宁，并获得第28届飞天奖长篇电视剧三等奖。

2009年，娄烨导演的电影《春风沉醉的夜晚》获得第62届法国戛纳国际电影节最佳编剧奖。陈思成作为主演入围第62届法国戛纳国际电影节最佳男演员。参演电影《霓虹灯下新哨兵》获得第16届北京大学生电影节军事题材创作奖。参与拍摄电视剧《大丫鬟》饰演聪慧多情的青城才子萧清羽。 随后在电视剧《新一剪梅》尝试反派角色，演绎出一度人心反复无常令人又爱又恨的梁永昌，更换了几年来梁永昌在观众心中的形象与位置。

2010年，参与拍摄电影《七小罗汉》，颠覆以往并成功塑造了九纹龙这个窘态百出、搞笑十足的盗墓贼形象。参与拍摄电影《守望者：罪恶迷途》饰演周栋，获得英国万像国际电影节优秀男配角奖；与刘涛第二次合作，在电视剧《橄榄树》中饰演阳光痞帅的痴情青年冯国栋。2010年，参加东方卫视春晚，参演小品《脚步》；自编自导自演电视剧 《北京爱情故事》饰演“疯子”程峰，并凭借该剧获得MSN新锐导演奖及乐视年度最期待导演奖，第二届乐视影视盛典电视剧最受欢迎导演，第二届乐视影视盛典电视剧最佳原创编剧，第二届搜狐视频电视剧盛典最具人气男演员，安徽卫视国剧盛典年度媒体特别推荐导演，安徽卫视亚洲偶像盛典最具潜力导演等多个奖项。

2011年，拍摄电视剧《宝贝计划》、《巾帼大将军》。

2012年，拍摄电影《爱在响螺湾》、电视剧《小儿难养》；同年成立了上海骋亚影视文化传媒有限公司并出品电影《北京爱情故事》。

2013年参演电视剧《巾帼大将军》，在电影公路喜剧电影《一路顺疯》中担任主演，在电影《制服》中饰演一个狡猾凶残的变态杀手。参演电视剧《战神》，陈思诚饰演的龙大谷，片中是一位屡获战功的抗日英雄，人称“鬼谷子”、“战神”。

2014年，自编自导自演电影《北京爱情故事》于2月14日情人节上映，影片在情人节首映当日就以1.02亿的票房成绩创下历史新高，上映3日票房突破2亿，已刷新7项纪录，2月16日，电影被新闻联播点名表扬。3月8日，电影《北京爱情故事》票房突破4亿。

2015年，陈思诚自编自导喜剧电影《唐人街探案》。7月，陈思诚客串了董成鹏导演的喜剧电影《煎饼侠》。9月17日，陈思诚主演的《大猫儿追爱记》登陆安徽卫视、江西卫视。

2016年5月8日，在第23届北京大学生电影节中陈思诚导演的《唐人街探案》获得最佳编剧奖；同年开拍《唐人街探案2》，纽约唐人街取景 。

2018年4月1日起，其担任监制和总编剧并主演的电视剧《远大前程》每晚19：30登陆湖南卫视金鹰独播剧场首播。因出演《远大前程》获得第五届文荣奖最佳男主角奖。

2019年1月20日，获得2018—2019中国文娱金数据发布盛典年度影响力编剧奖。10月31日，其监制的电影《误杀》发布先导预告和“蒙太奇”海报，定档12月20日正式上映。