2014年，在李雪执导的谍战剧《伪装者》中出露头角，饰演的日本军官与演员胡歌有对手戏，吴昊宸凭借该角色正式进入演艺圈。

2015年，吴昊宸顺利通过由孔笙、简川訸执导的都市职场女性题材电视剧《欢乐颂》的选角，与刘涛、蒋欣等演员合作，在剧中饰演刚刚大学毕业、从事IT行业、性格内敛温和的“技术宅”应勤，吴昊宸也因为该角色被观众所熟知，该剧于2016年4月18日在浙江卫视和东方卫视首播；随后，还在读大三的吴昊宸签约了东阳正午阳光有限公司，成为旗下艺人。

2016年9月，出演都市题材电视剧《欢乐颂2》，继续饰演应勤一角，在剧中与杨紫饰演的邱莹莹会有一段青涩而又甜蜜的感情；同年12月，主演由孔笙、李雪执导的古装剧《琅琊榜之风起长林》，在剧中饰演萧元启一角，该剧是吴昊宸首次担任主演的电视剧。

2017年9月，吴昊宸与姚晨、马伊琍等一众实力演员合作主演电影《找到你》，在影片中饰演年轻、仗义又深情的市井混混小青年张博，这也是吴昊宸首次进军大银幕。该电影入围第21届上海国际电影节金爵奖主竞赛单元，定档2018年9月30日。

2018年5月，吴昊宸搭档张天爱、陈柏霖等演员，在电视剧《鳄鱼与牙签鸟》中饰演“治愈系学长”高木，该剧由滕华涛监制，林妍执导。

2018年11月，主演黄建新监制，沈东导演军事动作电影《深海危机》，首次挑战铁血硬汉海军特战兵这一角色形象。